血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）自研发之初就被发现具有显著降压作用，在以心衰治疗新药临床应用数年之后，终又在高血压领域闪亮登场，成为近20年来降压药物治疗领域的重大突破。
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）自研发之初就被发现具有显著降压作用，在以心衰治疗新药临床应用数年之后，终又在高血压领域闪亮登场，成为近20年来降压药物治疗领域的重大突破。目前全球10多个国家已申请ARNI高血压适应证，其中我国最早迈出了第一步。
高血压和心衰分别位居心血管事件链的起点和终点，实际上，ARNI的作用远不止于此，它跨越整个心血管事件链全程，到底是如何做到的呢？在近期举办的两场“全新E代 环球连线大咖谈”系列学术活动中，中欧顶级高血压专家对ARNI的降压机制及临床证据进行了深入探讨。本文撷取精华内容，以飨读者。
学术要点
01、作用机制“两把刷子”：ARNI是首个针对利钠肽增强降压系统的降压药物，也是心血管领域首个双血管活性物质的共晶体。
02、降压特点及临床证据：沙库巴曲缬沙坦强效降压具有幅度大、起效快、24小时控压三大特点，在老年收缩期高血压、合并左心室肥厚、夜间高血压等人群中具有明显优势，可保护靶器官，全程干预心血管事件链。
03、ARNI临床应用展望：我国高血压适应证获批在即，预期ARNI将成为改善我国高血压控制现状的新利器，应用前景广阔。
一、越了解越有趣：ARNI机制有“两把刷子”
与传统降压药物相比，ARNI具有与众不同的结构特点和作用机制，为更好理解其临床获益并做到合理应用，有必要先深入了解一下这“两把刷子”的故事。
1、天然利钠肽系统：第一次有了作用于这一系统的降压药物
许建忠教授： 许建忠教授指出，利钠肽系统具有生理性降压机制，被视为高血压等心血管疾病治疗的潜在靶点；目前传统降压药物均为抑制升压系统，缺乏针对利钠肽增强降压系统的药物。
Bryan Williams教授： Bryan Williams教授在利钠肽相关领域深耕已久，他介绍，在高血压的强大刺激下，心室壁应力增加而释放利钠肽前体分子，后者经裂解后导致循环中B型利钠肽（BNP）水平升高，从而激活利钠肽系统——这一人体中天然的降压系统来调节血压。利钠肽主要通过cGMP通路来发挥作用，对肾脏（利钠排尿、增加GFR）、血管（减少动脉和静脉张力）、心脏（心肌舒张、抗纤维化等）、SNS/RAAS系统（降低交感活性，减少肾素释放等）均有作用。
ARNI中的组分沙库巴曲是脑啡肽酶（NEP）抑制剂，可减少利钠肽分解，促进利钠肽水平增加。Bryan Williams教授强调，“ARNI增强一个天然生理系统，增强机体对血流动力学的自然防御，这是一种很好很巧妙的思路。”ARNI提供了完美的解决方案：将NEP抑制剂与ARB结合起来，成为第一个成功针对利钠肽增强降压系统的药物。
2、独特共晶体：让ARNI两组分真正成为“天作之合”
沙库巴曲缬沙坦是第一个ARNI类药物，由NEP抑制剂沙库巴曲和ARB缬沙坦按摩尔比1:1组成的新型单一共晶体，是心血管领域首个双血管活性物质的共晶体。共晶结构可使沙库巴曲与缬沙坦的吸收与消除速率相近，保障两者同步发挥药效。Roland Schmieder教授介绍，共晶体与两种药物简单联合应用有本质上的不同，“沙库巴曲和缬沙坦的药代动力学特性相似，但与两药联合相比，ARNI作为单一化合物的共晶体药物，其曲线下面积和达峰速度明显增加，生物利用度明显提升。”
正是ARNI针对利钠肽增强降压系统和共晶体药物的独特机制特点，在包括高血压在内的整个心血管事件链中均能发挥重要作用，这已得到众多临床研究证据的支持。
二、ARNI降压特点及临床证据
1、总体强效降压特点
张毅教授：张毅教授介绍，目前ARNI已发表14项降压相关临床研究，基于这些研究结果，ARNI在降压疗效方面表现出降幅大、起效快、24h控压三大特点，这对于降压药物来说非常重要。
2、针对老年收缩期高血压
Bryan Williams教授2017年发表于Hypertension的PARAMETER研究证实，在老年收缩期高血压患者（n=454）中，ARNI降压优于奥美沙坦，而且可有效降低中心脉压，改善动脉僵硬度。作为研究PI的Bryan Williams教授介绍，之所以选择收缩期高血压和脉压>60 mm Hg的老年人群，是为了解决高血压治疗的一大难题——如何降低脉压高而舒张压低患者的收缩压。治疗12周时，与奥美沙坦40 mg相比，沙库巴曲缬沙坦400 mg对收缩压和脉压的降低幅度更大；中心主动脉收缩压、中心脉压、中心平均动脉压等其他各项指标ARNI均有显著优势。
3、针对左心室肥厚（LVH）
张毅教授指出，中国高血压患者合并LVH比例高达42.8%，即使接受ARB治疗，血压达标患者仍存在较高的LVH患病率。从现有研究来看，ARNI或为改善这一状况提供更佳治疗方案。
Roland Schmieder教授：Roland Schmieder教授2017年发表在European Heart Journal的研究对ARNI改善原发性高血压患者心血管重构的疗效进行了探讨。他介绍，左心室肥厚是一个独立的心血管危险因素，开展该项研究是始于其他研究发现ARNI可改善心衰患者预后，从而假设减轻LVH可能是其中一个重要机制。
这项欧洲多中心、随机、双盲研究纳入114例轻中度高血压患者，治疗12周时，沙库巴曲缬沙坦组较奥美沙坦组左心室质量（LVM）和左心室质量指数（LVMi）均显著下降，且在52周时仍维持这一显著差异。而且，该研究还发现，ARNI显著降低中心脉压，降低的幅度是奥美沙坦的2倍（-6.54 mm Hg vs. -3.04 mm Hg，P=0.01），提示ARNI可显著改善主动脉弹性功能。Roland Schmieder教授认为，“LVM减少与预后改善相关，ARNI能使LVM/LVMi显著降低，这是非常重要的一步，表明与奥美沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦可更有效减少靶器官损伤。”
王继光教授：在中国，由王继光教授牵头的一项比较ARNI与氨氯地平降压和LVH疗效的研究也正在进行中。王继光教授介绍，该研究将采用新的斑点追踪超声心动图技术研究LVH患者心功能，通过测量心室壁三层的早期应变来观察左心室早期功能改变。与Roland Schmieder教授研究不同的是，该研究的活性对照药物为氨氯地平，这也是一种广泛应用且可有效逆转LVH的降压药物，作为对照合理且有挑战性。该研究计划招募120例患者，每组60例。
合并LVH的患者是否会成为将来ARNI高血压治疗的主要类型？关于这一点，王继光教授表示，“可能会。之前ARNI一直被用于治疗心衰，最近才开始在小规模人群中用于控制血压，这些患者通常有难以控制的高血压和非常严重的靶器官损害。如果ARNI用于治疗合并LVH的高血压患者，就有可能阻止或逆转心脏重构，尤其是早期治疗的情况下。ARNI治疗心衰固然重要，但我们也应努力治疗心血管事件链的早期疾病，特别是在高血压负担沉重的中国。”
4、针对24h控压尤其是夜间血压控制
三位嘉宾专家均对ARNI 24h控压尤其是夜间血压控制的显著效果表示高度认可。PARAMETER研究观察了24h肱动脉收缩压和中心动脉压的情况，结果发现沙库巴曲缬沙坦较奥美沙坦能更显著降低夜间血压。
Bryan Williams教授作为PI在发现这一现象时也很惊讶，他表示“ARNI擅长于利钠，这种效果在夜间最为明显。现在已达成了一个全球共识，即夜间血压可能占重要主导地位，ARNI在降低夜间血压方面特别有效，可能会对结局产生重大影响。”
王继光教授致力于研究夜间血压已超过15年。他介绍，在自己牵头的一项比较ARNI联合氨氯地平与氨氯地平单药治疗的临床研究中，也有非常相似的发现。与氨氯地平单药相比，ARNI联合氨氯地平能更大幅度地降低夜间血压。他认为：“如果正确使用ARNI来控制高血压，应该能够比目前的五类降压药更好地控制夜间高血压。中国人群夜间高血压患病率显著高于欧美人群。这就是为什么在新发布的《2020中国动态血压监测指南》中，我们建议使用ARNI。目前沙库巴曲缬沙坦是控制夜间高血压的首选药物，一旦其高血压适应证获批，我认为应该考虑在那些有夜间高血压或所谓非杓型动态血压的患者中使用这个药物。”
三、展望未来：ARNI对未来高血压治疗的影响及其地位
目前，中国正加速审批ARNI的高血压适应证，有望很快获批。Roland Schmieder教授认为，ARNI被批准用于治疗心衰后的短短数年间，其地位从备选迅速提升至首选，从这一有趣的发展过程可以预测，ARNI刚获批高血压适应证时，人们可能只是想尝试使用新型药物，但随着时间推移，当确信能成功控制血压后，其应用地位自然会提高且更稳固。而且，该药能减少早期靶器官损害和心血管重构，我们需要这样的药物来有效阻止心血管事件链的发展。
王继光教授表示，将来会有效使用ARNI这个新的治疗武器。首先，高血压控制会有所改善，目前控制率在总体人群中低于20%，接受治疗者也仅40%~45%，有了ARNI类新药，中国的血压控制可能会改善。其次，ARNI的广泛使用可能会改善临床结局，我国LVH患病率高而知晓率、诊断率、治疗率均很低，应用ARNI有可能改善高血压介导的靶器官损害患者的临床结局。第三，这类药物还可能更有效地减少动脉硬化，因其具有减少血管增厚和纤维化的机制。
四、结语
ARNI降压不走寻常路，不仅因为其作用机制独特，更表现为对心血管事件链的全程干预获益。沙库巴曲缬沙坦是目前唯一针对利钠肽增强降压系统的药物，共晶体结构使两组分完美发挥协同作用。ARNI对总体高血压人群强效降压，在老年收缩期高血压、合并LVH、夜间高血压等人群中具有明显优势，且在降压同时提供额外靶器官保护。期待ARNI早日获批高血压适应证，为降压药物治疗注入强大的新生力量。
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